人类有望活120岁 二甲双胍变身延年益寿药

　　从科学层面来讲，很多科学家都认为，延缓人的衰老速度、健康活到110多岁甚至120多岁，是完全可能的。

　　2015年12月，据报道，美国食品和药物管理局（FDA）已经正式批准了“二甲双胍治疗人体老化”（TAME）在2016年的冬天进行临床试验，科学家们正在计划招聘3000位试验者参与试验。试验者将多为70~80岁的老年人，他们已经疾病缠身或者面临重大的健康威胁。TAME试验预计将持续五至七年的时间。

　　从科学层面来讲，很多科学家都认为，延缓人的衰老速度、健康活到110多岁甚至120多岁，是完全可能的。

　　在TAME试验中，身兼此重任的正是一种“古老”且便宜的降糖药——二甲双胍。研究人员已证明，用于治疗糖尿病的二甲双胍可以延长动物的寿命。

　　 二甲双胍的失意前世

　　双胍类化合物的最初诞生，来自于一种名为山羊豆（Galega officinalis）的多年生草本植物。它原产于欧洲南部和西南亚，属豆科。在中世纪，山羊豆的地上部分被作为一种药草用来治疗鼠疫、蛇咬、瘴气、排尿困难，甚至还被用来饲养牲畜以增加奶制品产量。在那个时候，人们已经知道它可以用来治疗多尿——正是糖尿病的典型症状之一。

　　如今山羊豆已经遍布世界各地，最初是被当作牧草引进，但之后发现它会使牲畜出现肺水肿、低血压、麻痹等症状甚至死亡。山羊豆之所以对牲畜有害，原因正是这种植物富含胍类化合物。

　　胍是一种含三个氮原子、碱性极强的小分子化合物，作为蛋白质代谢的产物，它还存在于人的尿液中。早在1918年，人们就已经在动物研究中发现它具有降低血糖的作用，但由于毒性太大，无法应用于人体。科学家将目光转向它的类似物，比如山羊豆碱。

　　1927年的一项动物研究发现，注射较高剂量的山羊豆碱之后，动物会出现类似低血糖的症状，随后进行的人体试验也验证了这一结论。此后一系列胍类衍生物被源源不断地合成出来，双胍类化合物的降糖潜能被证实比胍类更强、安全性更高。

　　1929年，二甲双胍问世。但作为一种降糖药，它始终被埋没在胰岛素的光环下。直到后来人们发现使用胰岛素的问题：严重低血糖发生率高、会导致体重增加、使用不便等。

　　 逐渐发扬的今生

　　法国糖尿病学家Jean Sterne被看作是发现二甲双胍作用的关键人物，他首次进行了二甲双胍的人体研究，并给它取名为“Glucophage”（葡萄糖吞噬者），一直沿用至今。1957年，Sterne发表了关于二甲双胍的研究论文，几乎同时，关于苯乙双胍、丁双胍的研究论文也得到发表。由于降糖效果显著，苯乙双胍一度红火，二甲双胍继续被掩盖光芒。但后来美国科学家发现苯乙双胍有较高地导致乳酸酸中毒的风险，并发症死亡率较高。上世纪70年代末，苯乙双胍几乎完全退出了市场，同属于双胍家族的二甲双胍也受到波及，一度被建议退市，就这样再次陷入被冷落和误解的境地。

　　Sterne等研究者没有打退堂鼓，继续探索，陆续研究发现，二甲双胍由于分子结构不同，它不会抑制乳酸的释放和氧化，导致的乳酸酸中毒发生率极低。20年后的1995年，二甲双胍在美国得到了上市许可。在“UKPDS研究”（英国糖尿病前瞻性研究）之后，二甲双胍正式跻身Ⅱ型糖尿病治疗的一线成员。持续30年的UKPDS研究同时首次证实，二甲双胍在降低血糖的同时还具有心血管保护作用，并且这一效应在超重患者中尤为明显。

　　二甲双胍是一种老药，且价格低廉，当仁不让地成为各种糖尿病治疗指南的一线推荐。2010年版《中国人II型糖尿病防治指南》指出“如果单纯生活方式不能使血糖控制达标，应该开始药物治疗。II型糖尿病药物治疗的首选是二甲双胍”；2012年版《美国糖尿病学会指南》中推荐：所有II型糖尿病患者一旦诊断明确，则应开始接受生活方式干预并加用二甲双胍。作为糖尿病治疗的一线药物，据估计全世界有1.2亿人在使用它。

　　 抗衰老神器

　　生老病死一直被看作身为人类无法避免的过程，但也有证据指出，衰老并非生命所不可避免的组成部分。因为所有细胞内都含有一种可让机体永远正常工作的DNA蓝图，有些海洋生物根本就不会衰老，比如灯塔水母就被看作是永生不死的代表，它长生不老的秘诀在于干细胞的分化过程，能够不断地新生。

　　在人的一生中，要经历数十亿次的细胞分裂，以维持机体的正常运转。细胞分裂次数越来越多，会伴随着越来越多的错误潜入这一进程。问题越来越多，机体最终将无法进行修复，最终人体衰老、死亡。对癌症患者而言，细胞不再有能力摆脱突变，肿瘤随之不断发展。对阿尔茨海默氏症患者而言，大脑一旦无法或者停止清理淀粉样斑块，痴呆症状便会随之出现。

　　二甲双胍被看作是最好的抗衰老候选药物之一。它能增加向细胞中释放的氧分子数量，而这似乎能增加机体的强健程度并延长寿命。

　　结构生物学家叶盛在采访中告诉记者：“二甲双胍的确切作用机制其实并不是很清楚，从现象上看，它能提高细胞对氧的利用率。目前抗衰老的结论是在动物实验中得出的。”

　　比利时研究人员在秀丽隐杆线虫身上进行二甲双胍测试，发现这些线虫不仅衰老速度变慢，而且能在更长时间内保持健康状态。它们的活动速度没有减慢，也没有长出皱纹。在使用二甲双胍后，老鼠的寿命延长了近40%，骨骼也变得更结实。

　　汕头大学医学院教授张灏课题组2014年发现了二甲双胍对人类食道癌的作用机制并进行了临床前研究，他们从临床问题出发提出了科学假说：二甲双胍可能在不同肿瘤中通过作用于不同肿瘤特有的个性化分子靶点发挥作用，而阐明相应的个性化靶点有助于优化设计针对不同肿瘤的治疗方案。相关成果在线发表于自然集团所属期刊《细胞死亡及疾病》。他们发现，二甲双胍可选择性地抑制食道鳞状细胞癌细胞的生长，除能诱导凋亡性细胞死亡和抑制细胞增殖外，还能诱发自噬。而通过药物或基因水平抑制自噬，可使肿瘤细胞对二甲双胍诱导的凋亡性死亡更加敏感。

　　在接受《中国科学报》记者采访时，张灏介绍，他们开展的二甲双胍治疗食管癌的有关研究已进入临床试验阶段，目前已开始入组病人并采集样本，相关结果正在分析中。当记者问到二甲双胍作为抗衰老药物的前景时，张灏表示二甲双胍的作用的确比较广泛，同时作用机制比想象的要复杂，而且作用效果受到剂量和时间的影响，这也正是这个“六十年老药”的神奇之处。张灏课题组在二甲双胍抗肿瘤的研究中也意外发现了此药物对衰老通路的调节作用，有关二甲双胍在抗衰老方面的研究很值得期待。

　　2014年，英国卡迪夫大学的一项涉及到超过18万人的研究显示二甲双胍能延长非糖尿病者的寿命。事实上甚至比非糖尿病患者的寿命更长，尽管理论上糖尿病应该让他们平均减寿8年。

　　该研究首席作者、卡迪夫大学医学院教授Craig Currie表示：“与那些非糖尿病者相比，服用二甲双胍的患者的存活率有微小的但具有统计学意义的改善。”

　　科研人员希望“二甲双胍治疗人体老化”试验能证明二甲双胍能延缓衰老并阻止疾病的发生与发展，如果顺利，试验结果可能让阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等疾病成为遥远的回忆。

　　《中国科学报》 (2016-01-01 第4版 新知