“宝葫芦”里“蹦出”创新药 － 西北大学郑晓晖团队“君-使对药”开启中药研发新路径

《陕西日报》2015年8月11日  第十三版

      本报记者 张梅 通讯员 李琛
      开栏语 当今社会，科学与工作生活的联系比以往任何一个时代都更加紧密。我们对科学知识的需求，早已不是过去的“十万个为什么”。科学素养的高低，决定着我们能否更好地融入这个时代。科学普及的意义越来越重大。
      为了更好地发挥科教大省的资源优势，提升全民科学素养，我们联合省科技厅在科教新闻开设“科技前沿在陕西”专栏，为读者介绍陕西的最新科学成就和科学前沿，希望能搭建起广大读者走进科学家、了解科学知识、感知科学精神的桥梁，为创新型省份建设创造良好的氛围。
      生物医药是我国战略性新兴产业。其中，创新药物的研发，对我国医药产业走向“中国创造”与“中国智造”具有重大意义。然而，创新药物的研发与创制，却是一条艰难曲折的科学之路。据粗略统计，一个新药的上市，研发周期约为10年、投入研发经费10亿美元、需要百位科学家带领团队不懈研究，而成功率仅为10%。
      西北大学“基于秦巴优势中草药资源的新药创制创新团队”为了这仅有的10%的成功率，多年来坚守科研，挑战中药创新药物研究，开启了全新的基于传统中药的新药研发模式。2015年初，团队关于创新药物研发思路及方法的论文在国际著名科学期刊《Science》“传统医药的艺术与科学”专题中发表。同时，其阶段性成果“君-使对药”有效成分群辨识技术研究，也荣获2014年陕西省科学技术奖一等奖。
      一个全新的研发思路
      创新药物是一个国家的重大战略需求。在创新药物的研究中，不论是以药理学实验、药物代谢动力学实验以及活性评价的传统研究方法，还是从分子、靶标、细胞水平等入手的反向思维研究方法，核心都是围绕获得高质量、有价值的药物“活性成分”。当活性成分确定之后，新药创制的思路和过程基本进入程式化模式。因此，确定活性成分的辨识技术才是竞争的核心所在，辨识技术强者，就能得到更好的活性成分。当前，最热门的基于基因组学技术、蛋白组学技术、靶标技术等，也是确认活性成分的前沿辨识技术。
      “君-使对药”的理论，就是对中药活性成分辨识技术的突破创新。我们传统中药组方的法理是“君臣佐使”，君药对主病或主症起主要治疗作用，使药起引经、调和作用，一般的药方都由五六味药、七八味药甚至更多味药物组成。目前，市面上的中成药均是沿袭了这一传统理论的组方模式。而郑晓晖团队的研究中，是将传统中药组方中的君药、使药成分抽提出来后，构成“君-使对药”，然后进行科学分析。在这个过程中，最重要的一点是放弃一些原药成分。团队带头人郑晓晖教授根据多年的研究经验认为，目前国际上对植物中能够成药的原药成分已经研究得比较深入，很难再从中取得突破。因此，需要另辟蹊径，有所为有所不为。
      在该研究中，研究团队根据“效应成分”的理念，通过代谢手段的分析，找出药物的有效成分和药物在机体中产生效果之间的相关性。例如，吃药之后血压下降，药物的有效性和血压下降的应答性会成为一个相关。由于这个药物的作用是降低血压，那么机体血压下降，也会反过来影响药物在机体内的代谢和变化。
      然后，通过对效应成分的各种科学分析，逐一筛选出活性有效成分。活性成分筛选出来后，再按照新药研制的标准，进行药物开发创制。最后，再反馈验证理论的正确性。整个过程，系统有机地“结”成了一个“宝葫芦”。在《Science》发表的文章中，这个思路及方法就被形象地总结成“宝葫芦”。
      研究实践表明，“君-使对药”的概念突破了传统的中药研究模式，为复方有效成分群的辨识创建了有效的理论体系。该“对药”具有“相使”关系，是单味药与复方药的桥梁，易于针对主症的治疗效应，并且组成简单易于研究操作，为基于中草药的创新药物研究，开启了一扇全新的大门。
      一系列新的突破
        “君-使对药”的概念，为传统药物研究开启了一个全新的理论系统。在研究过程中，研究团队又创建了“君-使对药”因果关系辨识数理模型和系列受体色谱模型，克服了传统药物有效成分研究模型的局限，为药物活性成分高效筛选、辨识提供了新的技术手段，形成了中药有效成分群辨识新技术研究路线图。
      由于中药成分的复杂性、不确定性以及中药群体成分相互影响等特点，中药有效成分的研究是中药开发的最大难点。源于传统的有效成分研究所建立的确定性模型有着很大的局限性。在研究中，团队引入现代统计学方法、提出了一个研究中药主成分群的数理辨识新思路，并建立了全新的数理模型。该数理模型，克服了传统确定性数理模型数据缺失及成分侧重等问题，能准确辨识引起海量数据差异的关键物质，为系统研究提供借鉴。
      色谱分析在中药有效成分研究分析中具有重要的作用。研究团队通过建立受体色谱模型，进一步结合多维色谱技术，建立了组合受体色谱系统。用该色谱系统对中药及其所构成的对药和复方的提取液进行分析，发现有效成分群，从而建立基于受体色谱模型的中药有效成分群辨识新技术。该系列受体色谱模型，为药物活性成分高效筛选、辨识提供了新的技术手段，有望提高活性成分筛选成功率，缩短新药研发周期。
      通过“君-使对药”效应物质辨识数理模型及色谱模型的深度数据挖掘，研究团队发现了复方丹参方中君药丹参和使药冰片、檀香及降香的体内关键代谢物质丹参素异丙酯（IDHP）。丹参素异丙酯是影响代谢谱轮廓的主要因素，是治疗血瘀症的主要有效成分，被列为抗高原缺氧1类化学新药候选化合物。该项研究因为其突出贡献，获得了国家“重大新药创制”科技重大专项的资助。去年，该成果以1.15亿元的价值与相关企业达成合作转化意向。
      此后，研究人员又在丹参素异丙酯的基础上设计合成了君使化合物丹参素冰片酯（DBZ），并进行了系统研究。丹参素冰片酯被列为抗脑缺血1类化学新药候选化合物，也获得了国家“重大新药创制”科技重大专项的资助，并取得了30多个国家和地区的发明专利授权。
      一个值得期待的未来
      早在2000年，郑晓晖团队就提出了“君-使对药”的研究思路。即便是在十几年后的今天，这一研究理念仍可谓独树一帜，完全不同于传统的中药研究方法。经过十几年的深耕细作，不仅该理论及其研究思路不断成熟，还取得了阶段性的可喜成果，更重要的是该理论已经被接受，并运用到药物的研究开发中。仅该研究中设计新药的思路，就有许多相类似研究，并取得了19项专利。
      团队十几年的研究，为创新药物的诞生奠定了基础，阶段性的成绩也让科研人员看到了美好的未来。然而，这还将是个漫长的过程，需要团队继续坚守，面对新药研究中的种种挑战。
      2015年，习近平总书记提出“要切实加强食品药品安全监管，用最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，加快建立科学完善的食品药品安全治理体系”。在郑晓晖教授看来，这四个“最严”必将迎来自有知识产权药物重大战略机遇期的到来，必将促进中国特色创新药物的战略发展。他认为，随着我国不断加快建立科学完善的食品药品安全治理体系，将迎来以传统中药及其组方为创新药物源泉的发展的大好机遇。以“君-使对药”为核心的“宝葫芦”，既继承了我国中药传统复方配伍的精髓，又引入现代分离分析方法，必将开启中药组方为核心的创新药物的研发新时代。虽然新药研究是低概率成功事件，面临挑战也是必然。但他和他的团队有迎接挑战的勇气和解决问题攻克难关的决心，而且坚信，“宝葫芦”一定能诞生以祖国宝贵中药资源为基础的“创新药物”。
      后记：在采访结束时，我们获知团队在前期研究的基础上，又提出基于“君臣佐使”配伍理论的“组合中药分子化学”的概念，并取得了令人欣喜的研究成果。这一研究成果已刊登在最新一期的《西北大学学报》。“组合中药分子化学”的概念对中药现代化研究来说又将是一个新的启迪，必将有助于以中药组方为核心的创新药物研发。